TTR eli Time in Therapeutic Range TTR eli Time-In-Therapeutic-Range on kliiniseen käyttöön soveltuva varfariinihoidon tehon mittari. Kliinisessä työssä INR-arvoja mitataan useammin silloin, kun tasapaino on huono ja harvemmin, kun tasapaino on hyvä. Tämän vuoksi hoidon tehon arviointia ei voida tehdä ottamatta huomioon mittausten sijoittumista ajallisesti. TTR on yleisesti hyväksytty tapa arvioida lineaarisella interpoloinnilla INR-arvojen suuruus mittausten välillä ja siten arvioida todellinen hoitoalueella vietetty aika. Laskentakaavassa oletetaan varfariinin vaikutus hyytymisjärjestelmään lineaariseksi.
Menetelmää kutsutaan Rosendaalin metodiksi sen esittäjän mukaan ja se on esimerkiksi National Conference on Anticoagulation Therapyn suosittelema menetelmä. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briét E. "A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy". Thromb Haemost. 1993;69:236–239.
KELA:n lääkekorvauskriteereissä dabigatraanin ja rivaroksabaanin rajoitettu peruskorvattavuus myönnetään, kun INR-arvot eivät ole olleet hoitoalueella vähintään 60 % hoitoajasta. Hoitokokeilun kestolle ei KELA:n kriteeristössä ole osoitettu tarkkaa rajaa. Käytännössä puhutaan kuukausia kestäneestä hoitokokeilusta.

Hoitotaso

Alaraja

Yläraja

Ei-läppäperäinen eteisvärinä

INR-arvot ja päivämäärät

Tarkista hoitotason rajat

INR-tuloksia ei löydy

Tuloksen laskemiseen vaaditaan 2 INR-arvoa ja päivämäärää

Kuinka käytän laskuria?

1. Avaa laboratoriosovelluksesta INR-tulokset tarpeeksi pitkältä aikaväliltä Information

2. Maalaa haluamasi tulokset ja kopioi ne leikepöydälle (joko ctrl+c tai hiiren oikean napin takaa "kopioi") Information

3. Liitä tulokset Lääkärien Laskuriin (joko ctrl+v tai hiiren oikean napin takaa INR-kentän päällä "liitä") Information

4. Tarkista hoitotason rajat Information

Miten tiedot pitää olla muotoiltu ja luotettavuus?

TTR-laskuri toimii lähes kaikilla tavoilla muotoiltujen lähdetietojen kanssa.
Jokainen päivämäärä-INR -pari pitää olla omalla rivillään. Laskuri tunnistaa INR-arvot niiden muotoilun perusteella (x,y eli desimaaliluku, jossa on korkeintaan yksi desimaali- ja yksi kokonaislukuosa). Päivämäärän pitää olla muotoa p.k.vv tai pp.kk.vvvv (eli päivä.kuukausi.vuosi).
Kaikki muu data hylätään eli esimerkiksi suluissa oleva data ei osallistu laskemiseen. Samoin myös erikoismerkit (*) hylätään kuten myös kirjaimin kirjattu data. Laskuri hyväksyy pilkun ja pisteen käyttämisen desimaalierottimena. Tulosten ei tarvitse olla aikajärjestyksessä.

Suurin osa laboratoriosoftista ei ilmoita INR-arvoja yli 9,9, mutta laskuri ei myöskään tunnista oikein kaksinumeroisen kokonaislukuosan sisältäviä INR-arvoja (esim. 12,3). Laboratoriokohtaisen rajan ylittävät INR-arvot otetaan ilmoitetun arvon perusteella mukaan (esimerkiksi jos yli 5,9 arvot ilmoitetaan ">5,9" laskuihin otetaan mukaan ilmoitettu arvo 5,9). Tällöin laskuri korkeintaan yliarvioi TTR-tuloksen eikä tuota virheellisen matalia arvoja.

Laskuri tuottaa oikeita tuloksia ja tämä on varmistettu vertaamalla laskuria käsin laskettuihin arvoihin ja kansainvälisiin verrokeihin. Terveysportin TTR-laskuriin verrattaessa pitää ottaa huomioon, että Terveysportin versiossa hoitotason rajat ovat 2,0 ja 2,9 eikä yleisemmin käytetty 2,0 ja 3,0. Pienet ja merkityksettömät erot tuloksen desimaaleissa johtuvat eri ohjelmointikielien eroissa käsitellä päivämääriä. Tietokoneohjelmat käsittelevät aikaa millisekunteina päivämäärien sijasta. Siksi pitkällä aikavälillä päivien lukumääriin vaikuttavat esimerkiksi siirtymiset kesäaikaan ja myös karkaussekunnit ja -päivät. Lisäksi laskutavasta riippuen muissa laskureissa pyöristykset voivat kertautua ja muuttaa tulosta merkityksettömästi.

Miten TTR lasketaan?

INR-arvojen aritmeettinen keskiarvo painottaa huonossa hoitotasapainossa olevia arvoja, koska INR mitataan todennäköisemmin silloin, kun INR on ollut poissa hoitotasapainosta. Siksi kansainväliset suositukset ja suomalaiset asiantuntijat suosittavat hoitotasapainon arviointia laskemalla arvio siitä kuinka suuren osan ajasta INR on todennäköisesti ollut hoitotasolla. Tätä kutsutaan Rosendaalin menetelmäksi, jossa INR:n oletetaan muuttuvan lineaarisesti INR-mittausten välillä. Itse laskutoimitus yksinkertaistettuna:

1. Laske kuinka suuri siirtymä INR-arvoissa on tapahtunut (esimerkiksi muutos 2,4:stä 3,2:een tarkoittaa 0,8 suurenemista). Tästä 0,6 on tapahtunut hoitoalueen sisällä (3,0 - 2,4 = 0,6).
2. Laske hoitoalueen sisällä tapahtuneen siirtymän suhteellinen osuus koko siirtymästä (0,6/0,8 = 0,75).
3. Laske INR-arvojen välinen päivien lukumäärä ja laske kuinka suuri osa päivistä on hoitotasolla ja jaa se päivien kokonaismäärällä. Tämä on kyseisen päivämäärävälin TTR-arvo ((16 d * 0,75)/16 d = 0,75).
4. Pidemmät ajanjaksot määritetään laskemalla yksittäisten ajanjaksojen arvio hoitotasolla olevista päivistä, summaamalla ne ja jakamalla tämä määrä päivien kokonaismäärällä.

Miten TTR:ään pitää reagoida?

Tutkimuksiin perustuen varfariinihoito on hyvässä hoitotasapainossa, jos TTR > 70 %.

Alle 70 % arvoilla varfariinihoidosta voi olla enemmän haittaa kuin hyötyä. Joidenkin asiantuntijoiden mukaan tällöin kannattaa arvioida hoitotasapaino käyttämällä ns. laajennettua hoitotasoa 1,9-3,5. Tämä perustuu siihen, että tromboosiriski on vielä pieni kyseisellä alueella ilman merkittävää vuotoriskin suurenemista. Alle 70 % TTR-arvot laajennetulla hoitoalueella ovat aihe joko varfariinin hoitotasapainon aggressiiviseen parantamiseen (esim. potilasohjauksen kertaus, INR-arvojen mittaaminen useammin tai esimerkiksi hoitajalähtöisessä annostelussa varfariiniannoksen jatkomäärittäminen lääkärilähtöisesti). Toisaalta mikäli hoitotasoa ei pystytä ylläpitämään, kannattaa harkita CHA2DS2-VASc ja HAS-BLED laskureiden tuloksista riippuen varfariinihoidosta luopumista, siirtymistä ASA-hoitoon tai uudempiin antikoagulantteihin.

Alle 60 % TTR-arvoilla potilas on oikeutettu Kelan peruskorvaamiin uudempiin antikoagulanttihoitoihin mikäli kyseessä on ei-läppäperäisen eteisvärinän antikoagulaatiohoito. B-lausunnon voi tehdä hoitava lääkäri (351 Dabigatraani ja rivaroksabaani), abiksabaani ei ole edes rajoitetusti peruskorvattava. Kyseessä tulee olla "ei-läppäperäinen eteisvärinä, joka edellyttää hyvän hoitokäytännön mukaan antikoagulaatiohoitoa, ja varfariinilla ei ole saavutettu tyydyttävää hoitotasapainoa tai varfariinia ei voida haittavaikutusten tai vasta-aiheiden takia käyttää. Tyydyttävällä hoitotasapainolla tarkoitetaan tässä yhteydessä, että INR-arvot ovat varfariinihoidon vakiinnuttua vähintään 60 % hoitoajasta hoitoalueella." Lausuntoon kannattaa liittää mukaan laskuissa lähteinä käytetyt INR-arvot eli käytännössä laboratoriolehden kopio.

TTR:n laskemisen tieteellinen perusta

Halinen T, Martikainen JA, Soini EOJ, Suominen L, Aronkytö T. Direct costs of warfarin treatment among patients with atrial fibrillation in a Finnish health care setting. Curr Med Res Opin 2006;22:683–92.

Lehto M, Raatikainen P, Mäkynen H ym. Eteisvärinän hoito Suomessa – FinFib-tutkimus. Suom Lääkäril 2011;66:3401–7.

Helin T, Metso T, Lassila R, Mäki T, Joutsi-Korhonen L. INR-seurannan toteutuminen HUS-alueen perusterveydenhuollossa. Suom Lääkäril 2012;67:1569–74.

Baker Wl, Cios DA, Sandes SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in The United States. J Manag Care Pharm 2009;15:244–52.

Wieloch M, Själander A, Frykman V, ym. Anticoagulation control in Sweden: reports of time in therapeutic range, major bleeding and thrombo-embolic complications from the national registry AuriculA. Eur Heart J 2011;32:2282–9.

Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briët E. A method to determine the optimal intensity of the oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993;69:236–9.

Kaatz S. Determinants and measures of quality in oral anticoagulation therapy. J Thromb Thrombolysis 2008;25:61–6.

Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: Observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thrombosis Research 2009;124:37–41.

Gallagher AM, Setakis E, Plumb J ym. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost 2011;106:968–77.

Puhakka J, toim. Antikoagulaatiohoidon käsikirja. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2011.

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Eteisvärinä. Käypä hoito -suositus, päivitetty 10.1.2012.

Van Spall HGC, Wallentin L, Yusuf S ym. Variation in warfarin dose adjustment practice is responsible for differences in the quality of anticoagulation control between centers and countries: an analysis of patients receiving warfarin in the RE-LY trial. Circulation 2012;126:2309–16.

Greenberg SM, Go AS, Singer DE. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med 2004;141:745–52.